ในช่วงราชวงศ์เว่ย จิ้น ราชวงศ์ใต้และเหนือ เส้นทางสายไหมมีการพัฒนาอย่างต่อเนื่อง รวมถึงเส้นทางสายไหมตะวันตกเฉียงเหนือ (หรือที่เรียกว่าเส้นทางสายไหมโอเอซิสหรือเส้นทางสายไหมทะเลทราย) เส้นทางสายไหมตะวันตกเฉียงใต้ และเส้นทางสายไหมทางทะเล โดยมีลักษณะเฉพาะคือช่วงการเปลี่ยนแปลงจากราชวงศ์ฮั่นสู่ราชวงศ์สุยและถัง การพัฒนาเพิ่มเติมของเส้นทางสายไหมทางทะเล และการแลกเปลี่ยนบ่อยครั้งระหว่างระบอบการปกครองทางเหนือและใต้กับภูมิภาคตะวันตก [27]
ในปีแรกของไท่ 'อัน (455) ของจักรพรรดิเหวินเฉิงแห่งเว่ยเหนือ หลังจากที่ขาดการติดต่อโดยตรงเป็นเวลานาน เปอร์เซียได้สร้างความสัมพันธ์โดยตรงกับราชวงศ์เว่ยเหนือ ซึ่งรวมจีนตอนเหนือเป็นหนึ่งเดียว ตั้งแต่เวลานี้จนถึงปีที่สามของเจิ้งกวง (522) หนังสือเว่ยบันทึกภารกิจของเปอร์เซียสิบครั้ง โดยห้าครั้งแรกน่าจะไปปิงเฉิง (ปัจจุบันคือต้าถง มณฑลชานซี) เมืองหลวงของเว่ยเหนือ และอีกห้าครั้งสุดท้ายไปลั่วหยางหลังจากย้ายเมืองหลวงในปี 493 นำงานฝีมือแก้วมาสู่ประเทศจีน [28]
ในปีแรกของเต่าศักดิ์สิทธิ์ (518) ซ่งหยุนและภิกษุฮุ่ยเซิงเดินทางออกจากลั่วหยางในภารกิจไปยังภูมิภาคตะวันตกตามเส้นทางสายไหมเพื่อสักการะพระสูตรทางพุทธศาสนา ในปีที่สามของเจิ้งกวง (522) ซ่งหยุนและฮุ่ยเซิงกลับมาลั่วหยางจากอินเดียและนำพระคัมภีร์มหายาน 170 เล่มกลับมา ซึ่งช่วยเสริมสร้างวัฒนธรรมทางพุทธศาสนาของจีน
ทูตเปอร์เซียยังติดตามเส้นทางสายไหมต่อไปยังราชวงศ์ใต้ ในปีที่สองของต้าถง (530) เปอร์เซียส่งทูตมาถวายพระธาตุ ในเดือนสิงหาคมของปีที่ห้า (533) เขาได้ส่งทูตและถวายสินค้า ในเดือนเมษายนของปีแรกของต้าถง (535) มีการถวายอีกครั้ง การเดินทางของเปอร์เซียนำไปสู่ราชวงศ์ใต้ ซึ่งเดินทางจากภูมิภาคตะวันตกไปยังยี่โจว (เสฉวน) จากนั้นลงแม่น้ำแยงซีไปเจี้ยนคัง (ปัจจุบันคือหนานจิง)