Selama periode Dinasti Wei, Jin, Selatan dan Utara, Jalur Sutra berkembang terus menerus, termasuk Jalur Sutra Barat Laut (juga disebut Jalur Sutra Oasis atau Jalur Sutra Gurun), Jalur Sutra Barat Daya, dan Jalur Sutra Maritim. Hal ini ditandai dengan periode transisi dari Dinasti Han ke Dinasti Sui dan Tang, pengembangan lebih lanjut dari Jalur Sutra Maritim, dan seringnya pertukaran antara rezim utara dan selatan serta wilayah Barat [27].
Pada tahun pertama Tai 'an (455) Kaisar Wencheng dari Wei Utara, setelah jeda panjang dalam kontak langsung, Persia menjalin kontak langsung dengan Dinasti Wei Utara, yang menyatukan Tiongkok utara. Sejak saat ini hingga tahun ketiga Zhengguang (522), Kitab Wei mencatat sepuluh misi Persia, lima yang pertama diduga ke Pingcheng (sekarang Datong, Shanxi), ibu kota Wei Utara, dan lima terakhir ke Luoyang setelah ibu kota dipindahkan pada tahun 493, membawa kerajinan kaca ke Tiongkok. [28]
Pada tahun pertama Kura-kura Ilahi (518), Song Yun dan Bhikkhu Huisheng berangkat dari Luoyang dalam misi ke Wilayah Barat di sepanjang Jalur Sutra untuk menyembah sutra Buddha. Pada tahun Ketiga Zheng Guang (522), Song Yun dan Huisheng kembali ke Luoyang dari India dan membawa 170 Klasik Mahayana, yang memperkaya budaya Buddha di Tiongkok.
Utusan Persia juga mengikuti Jalur Sutra lebih jauh ke Dinasti Selatan. Tahun kedua Datong Tengah (530), Persia mengirim utusan untuk menawarkan relik gigi. Pada bulan Agustus tahun kelima (533), ia mengirim utusan dan menawarkan barang-barangnya. Pada bulan April tahun pertama Datong (535), persembahan lain dibuat. Perjalanan Persia mengarah ke Dinasti Selatan, yang pergi dari Wilayah Barat ke Yizhou (Sichuan), kemudian menyusuri Sungai Yangtze ke Jiankang (Nanjing hari ini).