Pendant la période des dynasties Wei, Jin, du Sud et du Nord, la Route de la Soie s'est continuellement développée, incluant la Route de la Soie du Nord-Ouest (également appelée Route de la Soie des Oasis ou Route de la Soie du Désert), la Route de la Soie du Sud-Ouest et la Route de la Soie Maritime. Elle se caractérisait par la période de transition des dynasties Han aux dynasties Sui et Tang, le développement ultérieur de la Route de la Soie Maritime, et les échanges fréquents entre les régimes du nord et du sud et les régions occidentales [27].
Dans la première année de Tai'an (455) de l'empereur Wencheng des Wei du Nord, après une longue interruption des contacts directs, la Perse a établi un contact direct avec la dynastie des Wei du Nord, qui a unifié le nord de la Chine. À partir de cette époque et jusqu'à la troisième année de Zhengguang (522), le Livre des Wei rapporte dix missions persanes, les cinq premières supposément à Pingcheng (aujourd'hui Datong, Shanxi), la capitale des Wei du Nord, et les cinq dernières à Luoyang après le déménagement de la capitale en 493, apportant l'artisanat du verre en Chine. [28]
Dans la première année de la Tortue Divine (518), Song Yun et le Bhikkhu Huisheng sont partis de Luoyang en mission vers les Régions occidentales le long de la Route de la Soie pour vénérer les sutras bouddhistes. Dans la troisième année de Zheng Guang (522), Song Yun et Huisheng sont retournés à Luoyang d'Inde et ont rapporté 170 classiques du Mahayana, ce qui a enrichi la culture bouddhiste de la Chine.
Les émissaires persans ont également suivi la Route de la Soie plus loin dans les dynasties du Sud. Dans la deuxième année de Datong (530), la Perse a envoyé un émissaire pour offrir la relique de la dent. En août de la cinquième année (533), il a envoyé un émissaire et offert ses biens. En avril de la première année de Datong (535), une autre offrande a été faite. Le passage de la Perse a mené à la dynastie du Sud, qui est allée des Régions occidentales à Yizhou (Sichuan), puis le long du fleuve Yangtsé jusqu'à Jiankang (aujourd'hui Nanjing).