خلال فترة عهد وي وجين والسلالات الجنوبية والشمالية، تطورت طريق الحرير بشكل مستمر، بما في ذلك طريق الحرير الشمالي الغربي (المعروف أيضًا باسم طريق حرير الواحة أو طريق حرير الصحراء)، وطريق الحرير الجنوبي الغربي، وطريق الحرير البحري. تميزت هذه الفترة بالانتقال من عهد أسرة هان إلى أسرتي سوي وتانغ، والتطور الإضافي لطريق الحرير البحري، والتبادلات المتكررة بين الأنظمة الشمالية والجنوبية والمناطق الغربية [27].
في السنة الأولى من تاي 'آن (455) للإمبراطور وينتشنغ من شمال وي، بعد انقطاع طويل في الاتصالات المباشرة، أقامت بلاد فارس اتصالاً مباشرًا مع أسرة شمال وي، التي وحدت شمال الصين. من هذا الوقت حتى السنة الثالثة من تشنغغوانغ (522)، يسجل كتاب وي عشر بعثات فارسية، يُفترض أن الخمس الأولى منها كانت إلى بينغتشنغ (الآن داتونغ، شانشي)، عاصمة شمال وي، والخمس الأخيرة إلى لويانغ بعد نقل العاصمة في عام 493، وجلب الحرف الزجاجية إلى الصين. [28]
في السنة الأولى من السلحفاة الإلهية (518)، انطلق سونغ يون والراهب هويسينغ من لويانغ في مهمة إلى المناطق الغربية على طول طريق الحرير لعبادة السوترا البوذية. في السنة الثالثة من تشنغ غوانغ (522)، عاد سونغ يون وهويسينغ إلى لويانغ من الهند وأحضرا 170 من الكلاسيكيات الماهايانية، مما أثرى الثقافة البوذية في الصين.
تبع السفراء الفرس أيضًا طريق الحرير إلى السلالات الجنوبية. في العامين الثانيين من داتونغ (530)، أرسلت بلاد فارس مبعوثًا لتقديم بقايا الأسنان. في أغسطس من العام الخامس (533)، أرسل مبعوثًا وقدم بضائعه. في أبريل من العام الأول من داتونغ (535)، تم تقديم عرض آخر. أدى مرور بلاد فارس إلى السلالة الجنوبية، التي انتقلت من المناطق الغربية إلى ييتشو (سيتشوان)، ثم نزولاً على طول نهر اليانغتسي إلى جيانكانغ (نانجينغ اليوم).