Sau khi Trương Khiên trở về, Hán Vũ Đế nhà Hán đã phái sứ giả đi khám phá một tuyến đường liên lạc thông qua La Mã đến Bactria mà không đi qua Hung Nô, nhưng không thành công. Sau đó, quân Hán đánh bại Hung Nô và giành được Hành lang Hà Tây, mở ra kênh liên lạc giữa Tây Hán và Tây Vực. Sau khi Hoắc Khứ Bệnh đánh bại Hung Nô ở núi Kỳ Liên, Trương Khiên đề nghị liên lạc với Ô Tôn, một quốc gia hùng mạnh ở Tây Vực, để bẻ gãy cánh tay phải của Hung Nô. Vào năm thứ tư của niên hiệu Nguyên (119 TCN), Trương Khiên lại lên đường đến Tây Vực, với mục đích thu hút Ô Tôn trở lại Hà Tây và giao thiệp với các nước khác ở Tây Vực. Trương Khiên đến Ô Tôn, không đạt được mục đích, vào năm Nguyên Đỉnh thứ hai (115 TCN) trở về Trường An, một sứ giả cùng với Ô Tôn đã đồng ý với Trương Khiên cũng trở về. Sứ giả Ô Tôn nhìn thấy người Hán giàu có và hùng mạnh, sau khi trở về nước, Ô Tôn dần dần liên lạc chặt chẽ với người Hán, và sau vài năm, Trương Khiên cùng với sứ giả, từ đó, nhà Tây Hán và các nước Tây Bắc bắt đầu liên lạc thường xuyên, Trương Khiên đã thúc đẩy Tây Vực, con đường tơ lụa, chính thức mở ra, hoàng đế phong cho ông tước Bác Hầu.
Vào năm thứ mười sáu niên hiệu Vĩnh Bình (73), Ban Siêu đi theo Đại tướng Đậu Cố tấn công Hung Nô phương Bắc và được lệnh đến Tây Vực. Ông dẫn 36 quan chức đến Thiện Thiện và chinh phục nó bằng quyết tâm "không vào hang cọp sao bắt được cọp con". Sau đó, ông thuyết phục Khai Đan gia nhập chính quyền trung ương. Ban Siêu mở lại Con đường Tơ lụa, vốn đã bị cô lập trong 58 năm, và giúp các nước ở Tây Vực thoát khỏi sự kiểm soát của Hung Nô. Ông được bổ nhiệm làm Đô hộ Tây Vực vào thời Đông Hán. Ban Siêu hoạt động ở Tây Vực trong 30 năm, tăng cường mối quan hệ giữa Tây Vực và đại lục.
Năm thứ ba niên hiệu Vĩnh Nguyên (91), các tỉnh phía bắc của Khâu Từ, Quy Mô và Ôn Túc đều bị sáp nhập vào Đông Hán, và Ban Siêu đặt đồn trú Tây Vực ở Khâu Từ và tự mình ngồi ở vị trí của tỉnh phía Bắc. Và ra lệnh cho Trưởng sử Tây Vực là Từ Cán đóng quân ở S疏勒, hưởng ứng con đường phía bắc.